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Dupixent拟攻城拔寨“慢阻肺”,药王之路再进一步-时讯

来源:药智头条 发布时间:2023-04-04 11:43:37 分享至:

日前,赛诺菲和再生元联合宣布,度普利尤单抗(dupilumab,商品名:Dupixent)在治疗不可控慢性阻塞性肺病(COPD)患者的III期临床试验中达到主要终点和次要终点。

在这项名为BOREAS的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究中,共入组939例年龄在40-80岁的中重度COPD患者,每两周随机接受度普利尤单抗治疗或安慰剂治疗,同时联用常规治疗方法。


(相关资料图)

BOREAS研究的主要终点为52周内中重度COPD的急性发作率,关键次要终点包括12周和52周时肺功能的基线变化等。

试验数据表明,在长达52周的治疗中,与安慰剂组相比,度普利尤单抗能使中重度急性COPD患者恶化程度降低30%(p=0.0005);在肺功能改善方面,第12周时,度普利尤单抗组患者的肺功能较基线改善160mL,安慰剂组为77mL(p<0.0001)。在安全性方面,BOREAS研究数据与度普利尤单抗已批准适应症的安全性数据基本一致。

目前为止,度普利尤单抗是第一个也是唯一一个证明在52周内与安慰剂相比,能显著减少中重度COPD急性加重的生物制剂。

全球第三大死亡原因

治疗手段有限

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)主要由于气流受限,多呈进行性发展,与气道和肺对有毒颗粒或气体的慢性炎症反应增强有关。COPD的主要症状有慢性咳嗽、气短或呼吸困难、喘息和胸闷,晚期患者还合并体重下降、食欲减退等症状。据全球疾病负担研究报告指出,目前全球约有3亿多COPD患者,平均每10秒就有一人因COPD而死亡,是全球第三大死亡原因。

对于COPD,目前尚无治愈办法,仅可通过药物治疗缓解症状。治疗COPD的药物可被分为长效M受体激动剂类(LAMA)、皮质激素类(ICS)、短效β受体激动剂类(SABA)、长效β受体激动剂(LABA)等四大类型。其中GSK的Advair、阿斯利康的Symbicort Turbuhaler、勃林格殷格翰的Spiriva(噻托溴铵)是治疗COPD领域的三大巨头。

GSK研发的复方药物Advair是首 个由长效LABA Salmeterol(沙美特罗)和糖皮质激素激动剂Fluticasone(氟替卡松)组合而成的复方吸入粉末制剂。Advair于1999年获批上市,曾是全球最畅销的抗COPD药物。2013年达到销售峰值80亿美元。后来随着专利到期,受到仿制药的竞争,销售额出现大幅下滑。2013年,GSK又推出了一款复方药物Breo Ellipta,用于COPD患者气流阻塞的长期维持治疗以及18岁以上的哮喘患者。Breo Ellipta的成分包括氟替卡松和长效LABA维兰特罗(Vilanterol)。

阿斯利康的Symbicort Turbuhaler是一种用于治疗哮喘的吸入ICS布地奈德和吸入LABA福莫特罗的新型复方干粉吸入剂。2006和2009年,Symbicort Turbuhaler分别被FDA批准用于哮喘和COPD的治疗。

Symbicort Turbuhaler通过不同的作用机理在减轻COPD的加重方面有协同作用。其中,布地奈德对肺具有糖皮质激素的抗炎作用;福莫特罗对有可逆性气道阻塞的患者有舒张支气管平滑肌的作用。临床试验证实,与Advair相比,Symbicort Turbuhaler可降低COPD疾病急性加重风险,以及降低肺炎风险(73%)和因肺炎导致的住院风险(74%),显著减少肺炎相关死亡风险(76%)。自上市以来,Symbicort Turbuhaler为阿斯利康带来了可观的收入。2022年,Symbicort Turbuhaler销售额达到25.38亿美元。

勃林格殷格翰研发的Spiriva,有效药物成分为噻托嗅按。2014年,Spiriva被FDA批准用于治疗COPD。2015年销售额就达到了42.5亿美元。虽然专利到期后受到仿制药冲击,但其销售额仍旧达到每年15亿美元以上。

度普利尤单抗欲解锁COPD

“药王”之路再进一步

度普利尤单抗是一款靶向IL-4Rα的全人源单抗。IL-4Rα是炎症发生的一个关键角色。在人体免疫系统中,原始T细胞经刺激后,可分化为不同路径的辅助型T细胞(Th),Th细胞会分泌不同的细胞因子群,从而引起不同的炎症反应。

Th2通过分泌细胞因子IL-4(白细胞介素-4)、IL-5、IL-13等发挥作用。其中IL-4可诱导外周血和组织中的免疫蛋白E(IgE)和嗜酸性粒细胞水平增高,使机体出现过敏反应;IL-13主要诱导B细胞和单核细胞,来调节炎症和免疫反应。IL-4和IL-13作为炎症反应的主要调节因子,如果能阻断它们的信号通路,就能抑制过强的免疫反应。

研究发现,IL-4和IL-13结合的受体中都有IL-4受体α亚基(IL-4Rα),那么只需要开发靶向IL-4 Rα的抗体,就可以阻断IL-4、IL-13与受体的结合,便可阻断炎症发生的重要信号通路。

在这一理论基础上,赛诺菲和再生元联合开发了度普利尤单抗。2017 年 ,度普利尤单抗获FDA批准成为首 个用于治疗成人中重度特应性皮炎的靶向生物药,当年即实现2.51亿美元的销售额。此后,度普利尤单抗又先后获批了哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎、结节性痒疹等适应症,销售额一路高升。

2022年,赛诺菲将度普利尤单抗销售峰值的预期提高到130亿欧元,此预测并未包括COPD适应症。一旦度普利尤单抗解锁COPD适应症成功,其销售峰值很有可能提高到200亿美元以上,加入下一代“药王”竞争行列。

度普利尤单抗的巨大成功,吸引了众多药企布局IL-4R靶点。国内康乃德(CBP-201)、康诺亚(CM310)、康方生物(AK120)、正大天晴、智翔金泰、恒瑞等均有布局。除了康诺亚在2021年3月与石药集团签订协议,共同进行其IL-4Rα单抗CM310在COPD适应症的开发外,国内其他药企布局IL-4R赛道的适应症多集中于哮喘和特应性皮炎领域。

由于COPD病程长,治疗难度大,需要频繁去医院就诊,目前已成为棘手的全球疾病负担,存在巨大的未满足需求。据Precedence research报告显示,2021年全球哮喘和COPD市场规模约353亿美元,2022-2030年的复合年增长率为5.4%。面对这一巨大蓝海市场,谁将率先成为首 款生物制剂,掀起COPD的治疗变革,我们拭目以待。

参考

1. Press Release: Dupixent? demonstrates potential to become first biologic to treat COPD by showing significant reduction in exacerbations in pivotal trial. Retrieved March 23, 2023 from https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2023/2023-03-23-06-00-00-2632822;

2. 《产业解码——从医院终端解析我国COPD市场格局变化》,医药地理, 2021-08-12;

3. 《靶向IL-4Rα,潜在百亿美元市场的重磅药物》,丰硕创投, 2021-05-07;

4. 《康诺亚授权石药CM310在中重度哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸系统疾病的独家开发及商业化许可》,康诺亚, 2021-03-11.

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